科幻電影中，常有在太空飛船中進(jìn)行基因測(cè)序的情節(jié)，不過(guò)這一情節(jié)的科幻感越來(lái)越弱——2016年人類首次實(shí)現(xiàn)了在太空中的基因測(cè)序，其結(jié)果與在地球上的測(cè)序并無(wú)二致?？苹靡呀?jīng)成為現(xiàn)實(shí)。
得益于商業(yè)宣傳，基因測(cè)序經(jīng)科普祛魅了成百上千次，并通過(guò)「產(chǎn)前篩查」這類醫(yī)療應(yīng)用進(jìn)入尋常百姓家。這么看來(lái)，在太空進(jìn)行基因測(cè)序，不過(guò)是將一個(gè)在地球上做濫了的實(shí)驗(yàn)搬到太空復(fù)現(xiàn)，有什么值得吹噓的呢？
NASA宇航員Kate Rubins在太空進(jìn)行基因測(cè)序
事情沒(méi)這么簡(jiǎn)單。
成都齊碳科技聯(lián)合創(chuàng)始人謝丹教授告訴雨前顧問(wèn)，雖然基因測(cè)序已經(jīng)很容易實(shí)現(xiàn)，但目前大規(guī)模使用的測(cè)序儀卻相當(dāng)笨重，且這些儀器大多基于光學(xué)原理，有復(fù)雜而精密的顯微鏡系統(tǒng)，稍有晃動(dòng)，就需調(diào)校?；鸺l(fā)射震動(dòng)劇烈，航天器又經(jīng)常需要加速變軌，把又大又重的儀器發(fā)射到軌道上，還要保證光學(xué)部件隨時(shí)可用，幾乎不可能。
如何破？科學(xué)家們打算另辟蹊徑，從源頭出發(fā)，讓基因測(cè)序擺脫對(duì)光學(xué)系統(tǒng)的依賴。2015年人類首次實(shí)現(xiàn)的太空基因測(cè)序，其關(guān)鍵正是運(yùn)用了一種基于測(cè)序新原理——納米孔測(cè)序——的儀器。這種小型化且在移動(dòng)條件下也能使用的測(cè)序儀，讓人類最尖端的生物技術(shù)成功邁過(guò)「太空」這道門(mén)檻，意義不可謂不大。
為太空基因測(cè)序提供技術(shù)支持的牛津納米孔科技（Oxford Nanopore Technologies，下稱ONT），是全球首家研制出納米孔測(cè)序儀的公司。去年9月，齊碳科技發(fā)布了自主研發(fā)的納米孔單分子基因測(cè)序儀，在填補(bǔ)國(guó)內(nèi)技術(shù)空白的同時(shí)，成為世界唯二能將納米孔測(cè)序商業(yè)化的公司。
ONT成立至今超過(guò)15年，累積融資約8億英鎊（約合72億人民幣）；齊碳科技創(chuàng)立至今不到5年，累積融資額僅為ONT的2%（截至2021年3月，齊碳科技累計(jì)融資1.63億人民幣）。但從0到1地研發(fā)出納米孔測(cè)序儀，ONT花了9年，齊碳科技僅用了4年。
目前齊碳科技已獲得多個(gè)一線資本認(rèn)可，如高榕資本、雅惠投資、BV百度風(fēng)投、中關(guān)村協(xié)同創(chuàng)新基金等，被雨前顧問(wèn)評(píng)為2020年度成都黑科技企業(yè)。
中國(guó)首臺(tái)納米孔測(cè)序儀是如何誕生的，這為成都帶來(lái)怎樣的現(xiàn)實(shí)意義？雨前顧問(wèn)專訪了謝丹教授，意欲挖掘背后的故事。
謝丹是成都七中的畢業(yè)生，從中科大赴美深造，取得博士學(xué)位后在斯坦福大學(xué)開(kāi)展博士后研究。2016年前后，謝丹回到成都聯(lián)合創(chuàng)立齊碳科技，現(xiàn)同時(shí)作為博導(dǎo)負(fù)責(zé)華西前沿醫(yī)學(xué)中心組學(xué)技術(shù)與生物信息研究室。謝丹回國(guó)的一大初衷，正是要造出可商用的納米孔測(cè)序儀，而國(guó)內(nèi)能提供好的資源與機(jī)會(huì)。
背景：風(fēng)起人類基因組計(jì)劃
故事需要從頭講起。
提到基因測(cè)序，繞不開(kāi)人類基因組計(jì)劃（HGP）。該計(jì)劃旨在通過(guò)測(cè)定組成人類染色體中30億個(gè)堿基對(duì)序列，從而達(dá)成破譯人類遺傳信息的目的。
從1990年正式啟動(dòng)到2003年宣布完成，HGP吸引了中、美、德、日、英、法六國(guó)超千名科學(xué)家參與，被譽(yù)為和曼哈頓計(jì)劃、阿波羅計(jì)劃并列的人類科學(xué)史上三大工程。
2001年《自然》發(fā)表文章稱HGP進(jìn)度已達(dá)90%
但HGP只是把人類基因組圖譜繪制了出來(lái)，離基因測(cè)序發(fā)展成造福人類的產(chǎn)業(yè)，還差十萬(wàn)八千里，原因之一，在于高昂的測(cè)序成本。首個(gè)人類基因測(cè)序，花費(fèi)了30億美元，而就算在HGP完成的2003年，要對(duì)特定某人進(jìn)行全基因組測(cè)序，成本也高達(dá)5000萬(wàn)美元。
為解決成本挑戰(zhàn)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于2003年發(fā)起了「5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)10萬(wàn)美元=1個(gè)人類基因組」和「10年實(shí)現(xiàn)1000美元=1個(gè)人類基因組」的兩步走戰(zhàn)略計(jì)劃，以鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)新的測(cè)序技術(shù)。
計(jì)劃掀起了研發(fā)熱潮，成功催生了以高通量為特征的下一代測(cè)序技術(shù)，即目前占據(jù)市場(chǎng)主流地位的二代測(cè)序儀。為以示區(qū)別，人們將過(guò)去替HGP立下汗馬功勞的測(cè)序儀稱為第一代。
這場(chǎng)研發(fā)熱潮的階段性結(jié)果是，市場(chǎng)逐步演變成一超一強(qiáng)的格局：一家叫Illumina（因美納）的大寡頭，一家叫賽默飛世爾的小寡頭，以及一些在夾縫中求生存的公司。
在齊碳科技成立的2016年，Illumina的基因測(cè)序儀全球市場(chǎng)占有率超過(guò)70%，賽默飛世爾的市占率說(shuō)起來(lái)全球第二，卻僅有16%。到2017年，Illumina使測(cè)序成本降低到1000美元，率先實(shí)現(xiàn)「1000美元測(cè)序1個(gè)人類基因組」的設(shè)想，不過(guò)比美國(guó)原定的計(jì)劃晚了4年。
二代測(cè)序儀的出現(xiàn)，已經(jīng)給普通人的生活帶來(lái)了實(shí)質(zhì)影響，并衍生出一系列應(yīng)用場(chǎng)景，比如產(chǎn)前篩查，比如遺傳疾病診斷等。但這種影響還不夠深入，產(chǎn)業(yè)化也不夠充分，測(cè)序成本依然較高，讓整個(gè)基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)處于一種「行百里者半九十」的狀態(tài)。
市場(chǎng)：打通應(yīng)用的最后一公里
就在各種二代測(cè)序儀爭(zhēng)霸之際，以單分子測(cè)序?yàn)樘卣鞯牡谌鷾y(cè)序技術(shù)，則在同步發(fā)展，其中就包括納米孔測(cè)序。
ONT成立于2005年，發(fā)展數(shù)年成果寥寥，直到2012年左右，這家公司推出了基于納米孔測(cè)序的工程樣機(jī)，不過(guò)測(cè)序準(zhǔn)確率僅到70%。
即便準(zhǔn)確率偏低，納米孔測(cè)序依然有其價(jià)值。
謝丹告訴我們，最初業(yè)內(nèi)認(rèn)為，二代測(cè)序和納米孔測(cè)序是一對(duì)互補(bǔ)技術(shù)。
二代測(cè)序雖然結(jié)果準(zhǔn)確，但測(cè)序讀長(zhǎng)很短，實(shí)際測(cè)序時(shí)需要把一條完整的長(zhǎng)基因打碎成多個(gè)片段，最后再把不同片段的數(shù)據(jù)還原成完整數(shù)據(jù)，這過(guò)程就像拼圖一樣，耗時(shí)耗力，在數(shù)據(jù)還原的過(guò)程中也難免出現(xiàn)錯(cuò)誤。而納米孔測(cè)序讀長(zhǎng)很長(zhǎng)，可以測(cè)一條完整的長(zhǎng)基因，這給二代測(cè)序提供一個(gè)如何「拼圖」的全局參考，提高了整體的測(cè)序效率。
此外基因里存在不少重復(fù)片段，用二代測(cè)序碎片拼圖的方法，難以找到這些重復(fù)，而納米孔測(cè)序就可以找到。某些遺傳疾病，正是因?yàn)榛蛑貜?fù)而導(dǎo)致的，「大約60-70%的遺傳疾病，用二代測(cè)序可以檢測(cè)出相關(guān)點(diǎn)突變，而剩下30-40%的遺傳疾病，則需要用長(zhǎng)片段測(cè)序技術(shù)檢測(cè)出致病的結(jié)構(gòu)性變異，在這個(gè)角度這兩種測(cè)序技術(shù)非?；パa(bǔ)?！怪x丹表示。
但隨著納米孔技術(shù)的發(fā)展，事情起了微妙變化。
2015年后，ONT通過(guò)產(chǎn)品迭代，將測(cè)序準(zhǔn)確率一舉提高到85%，這達(dá)到了商用水平。去年年底，ONT宣布將納米孔測(cè)序的準(zhǔn)確率提高到接近99%，而齊碳科技內(nèi)部最新的堿基識(shí)別算法準(zhǔn)確率已超過(guò)90%。這樣的準(zhǔn)確率足以讓納米孔測(cè)序開(kāi)拓醫(yī)療應(yīng)用場(chǎng)景。
因二代測(cè)序設(shè)備龐大，必須在中心實(shí)驗(yàn)室完成樣本測(cè)序，加之開(kāi)機(jī)成本高，需要累積到一定量的樣本才能測(cè)序，所以客戶拿到報(bào)告的時(shí)間長(zhǎng)，而納米孔測(cè)序儀便攜小巧，設(shè)備成本低，可以突破中心實(shí)驗(yàn)室這個(gè)操作場(chǎng)景限制，尤其適合時(shí)下臨床非常推崇的POCT，即「即時(shí)檢測(cè)」。兩者相比，納米孔測(cè)序有很大的臨床應(yīng)用潛力。
比如在癌癥診療中，癌細(xì)胞變異非?？?，用二代測(cè)序，一個(gè)檢測(cè)報(bào)告等一周，非常耽誤治療。此外納米孔測(cè)序還能大幅縮短臨床病原微生物耐藥診斷的時(shí)間，國(guó)內(nèi)外相關(guān)論文已有不少，預(yù)計(jì)這項(xiàng)技術(shù)大規(guī)模進(jìn)入醫(yī)院，就是未來(lái)兩年的事了。
在謝丹看來(lái)，納米孔測(cè)序雖然還處在市場(chǎng)摸索和教育階段，但它可以解決基因測(cè)序應(yīng)用最后一公里的問(wèn)題。未來(lái)納米孔測(cè)序儀很有可能會(huì)擠壓二代測(cè)序儀的市場(chǎng)空間，且能夠把整個(gè)測(cè)序市場(chǎng)的蛋糕給做大，甚至撬動(dòng)C端市場(chǎng)，這個(gè)想象空間，就不止當(dāng)前全球基因測(cè)序百億美元的市場(chǎng)規(guī)模這么簡(jiǎn)單了。
2013-2018年全球和中國(guó)基因測(cè)序市場(chǎng)規(guī)模及未來(lái)預(yù)測(cè)，數(shù)據(jù)來(lái)源：前瞻產(chǎn)業(yè)研究院
產(chǎn)品：中國(guó)首臺(tái)納米孔測(cè)序儀誕生簡(jiǎn)史
基因測(cè)序領(lǐng)域的巨頭并非沒(méi)有看到納米孔測(cè)序技術(shù)的潛力。
事實(shí)上，測(cè)序行業(yè)老大Illumina早就想把機(jī)會(huì)抓到手中，但在2012年與ONT合作開(kāi)發(fā)納米孔測(cè)序儀的計(jì)劃破產(chǎn)后，Illumina只能把ONT視作威脅，時(shí)不時(shí)找點(diǎn)茬。
而在納米孔測(cè)序完成了埃博拉病毒的測(cè)序，以及對(duì)幾內(nèi)亞和非洲臨時(shí)實(shí)驗(yàn)室患者的診斷后，Illumina感覺(jué)到威脅加劇，于是展開(kāi)專利方面的訴訟，以阻礙ONT發(fā)展，甚至不惜砸12億美金去收購(gòu)另一家三代測(cè)序公司PacBio（該公司走的是非納米孔的技術(shù)路線），以便拉長(zhǎng)與ONT專利戰(zhàn)爭(zhēng)的戰(zhàn)線。
不過(guò)這場(chǎng)收購(gòu)遭到了曠日持久的反壟斷調(diào)查，Illumina只好終止收購(gòu)，并向PacBio支付了近一億美元的終止費(fèi)。但I(xiàn)llumina作為行業(yè)老大，其掌握市場(chǎng)、保護(hù)既得利益的決心不會(huì)改變，相信未來(lái)還會(huì)有更多行動(dòng)來(lái)阻礙納米孔測(cè)序的發(fā)展。
有趣的是，就在Illumina宣布終止收購(gòu)的那一天，ONT宣布自己獲得了1.1億英鎊的債權(quán)融資，頗有點(diǎn)開(kāi)慶功宴的意思。
話說(shuō)回來(lái)，Illumina如此強(qiáng)大，為何不自己研發(fā)納米孔測(cè)序，反而拐彎抹角打壓對(duì)手？
非不想，實(shí)不能。一是因?qū)＠?，ONT建立了專利溝壑；二是因市場(chǎng)，納米孔測(cè)序儀會(huì)擠壓二代測(cè)序儀市場(chǎng)，對(duì)Illumina來(lái)說(shuō)就和「柯達(dá)發(fā)明了數(shù)碼相機(jī)，卻因會(huì)降低膠卷出貨而封存技術(shù)」的境遇類似；三是因納米孔測(cè)序的實(shí)現(xiàn)，難度很大，人才稀少。
「這個(gè)事情的難度在哪里？一是難在專利上，我們從一開(kāi)始就進(jìn)行了大量布局，確保不會(huì)遇到專利障礙，」謝丹指出：「二是難度在跨學(xué)科，從化學(xué)到設(shè)備自動(dòng)化到生物芯片設(shè)計(jì)，再到最后用人工智能方法對(duì)基因數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，需要一個(gè)擁有復(fù)合工程能力的團(tuán)隊(duì)，但在2012年左右全面了解納米孔測(cè)序技術(shù)細(xì)節(jié)的，我估計(jì)全球范圍內(nèi)不超過(guò)200人?！?/div>
讓我們將目光聚焦回齊碳科技。
2011年，謝丹從伊利諾伊大學(xué)香檳分校博士畢業(yè)，進(jìn)入斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事博士后研究。不久之后，ONT推出了納米孔測(cè)序樣機(jī)。
納米孔測(cè)序原理
「納米孔測(cè)序原理非?？?，一條DNA片段，通過(guò)納米孔，然后結(jié)果就出來(lái)了，沒(méi)有繁雜的數(shù)據(jù)拼接過(guò)程?！辜{米孔測(cè)序給謝丹留下了深刻印象，并在他心里埋下了種子。
而在博士后研究期間，謝丹逐漸萌生了要做測(cè)序儀的想法：「當(dāng)時(shí)我在斯坦福一個(gè)很偏技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室做技術(shù)，有些成果也被Illumina收購(gòu)了，但做久了就會(huì)發(fā)現(xiàn)，整個(gè)行業(yè)都被上游做測(cè)序儀的公司把控了。還是得從上游入手，才能產(chǎn)生更大價(jià)值?！?/div>
于是謝丹開(kāi)始嘗試尋找一起創(chuàng)業(yè)的伙伴。因緣際會(huì)下，謝丹認(rèn)識(shí)了也想回國(guó)發(fā)展的白凈衛(wèi)博士。白凈衛(wèi)博士是研究納米孔測(cè)序技術(shù)的專家，屬于世界上真正了解納米孔測(cè)序技術(shù)平臺(tái)的極少數(shù)人之一。
回國(guó)后，謝丹找到了自己的七中同學(xué)、在西門(mén)子中國(guó)研究院擔(dān)任電子儀器專家的胡庚。接著團(tuán)隊(duì)又引入其他高端人才，打通了研制納米孔測(cè)序儀的能力鏈條，終于將齊碳科技的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)固定下來(lái)。
經(jīng)過(guò)數(shù)年研發(fā)，從原理樣機(jī)到工程樣機(jī)再到產(chǎn)品量產(chǎn)，齊碳科技一步一個(gè)腳印，全面突破了納米孔測(cè)序的核心技術(shù)，所研發(fā)的納米孔測(cè)序儀擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
相比ONT，齊碳科技的從0到1之路走得既快且穩(wěn)，這與公司成立之前創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)就在對(duì)相關(guān)技術(shù)進(jìn)行研究不無(wú)關(guān)系。但雖說(shuō)沒(méi)走多少?gòu)澛?，齊碳科技依然花了4年時(shí)間才實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品，這從側(cè)面印證了納米孔測(cè)序儀的研發(fā)難度。
謝丹告訴雨前顧問(wèn)，剛起步時(shí)，和大部分創(chuàng)業(yè)企業(yè)一樣也經(jīng)歷過(guò)缺錢(qián)缺人的過(guò)程。初期全靠幾位創(chuàng)始人親力親為，不過(guò)現(xiàn)在情況已大為改觀，員工總數(shù)接近200人，碩博學(xué)歷占比超過(guò)50%，多名研發(fā)人員來(lái)自清華、北大、牛津、中科院大學(xué)、阿德萊德大學(xué)等知名高校。但創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)依然覺(jué)得人才聚集的速度太慢，正在考慮在設(shè)立更多的分支機(jī)構(gòu)吸引人才加入。
「齊碳科技在發(fā)展過(guò)程中，最主要的挑戰(zhàn)就是人才。生物醫(yī)藥行業(yè)，高精尖的人才集中在北上廣，做得好的一般年紀(jì)也比較大，不容易挪窩，所以拓展更多分支機(jī)構(gòu)對(duì)吸納人才很有必要?！怪x丹表示。
目前齊碳科技雙中心運(yùn)營(yíng)，北京主攻研發(fā)，成都主攻生產(chǎn)。公司已經(jīng)陸續(xù)收到一些合作意向，且客戶成分多元化，涉及科研口、醫(yī)療口、農(nóng)業(yè)口等。未來(lái)一段時(shí)間，齊碳科技將致力于產(chǎn)品量產(chǎn)，同時(shí)持續(xù)加速研發(fā)，開(kāi)發(fā)不同應(yīng)用場(chǎng)景的測(cè)序儀。
挑戰(zhàn)：全球扳手腕，成都能贏嗎？
在對(duì)基因測(cè)序行業(yè)進(jìn)行深度研判后，雨前顧問(wèn)認(rèn)為：當(dāng)下基因測(cè)序行業(yè)正處在一個(gè)歷史性節(jié)點(diǎn)上，這跟2005年前后二代測(cè)序儀剛推出時(shí)很像，未來(lái)幾年，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)必加劇，市場(chǎng)格局面臨重構(gòu)。
一代測(cè)序，中國(guó)的科技水平?jīng)]能趕上；二代測(cè)序，中國(guó)以華大基因?yàn)榇?，通過(guò)收購(gòu)美國(guó)公司獲取二代測(cè)序儀的核心技術(shù)開(kāi)啟自研之路；三代測(cè)序，中國(guó)終于能夠參與舞臺(tái)中央的競(jìng)爭(zhēng)了。這令人聯(lián)想起「中國(guó)3G落后，4G追平，5G趕超」的故事來(lái)。
通過(guò)齊碳科技，成都獲得了在世界范圍內(nèi)展示科技實(shí)力的「門(mén)票」。繼電子信息后，生物醫(yī)藥是成都下個(gè)最有可能突破萬(wàn)億規(guī)模的產(chǎn)業(yè)，而基因測(cè)序儀，兼具電子信息和生物醫(yī)藥的特征屬性，均是成都長(zhǎng)板。成都確有資格站在舞臺(tái)中央，這張門(mén)票，得之無(wú)愧。
難能可貴的是，在這個(gè)世界級(jí)的舞臺(tái)上，成都還能擁有一定話語(yǔ)權(quán)：行業(yè)通常將納米孔測(cè)序與單分子實(shí)時(shí)測(cè)序等技術(shù)合稱為第三代測(cè)序技術(shù)，而齊碳科技為了突出技術(shù)獨(dú)特性，將自家產(chǎn)品定義為「第四代測(cè)序儀」。這種說(shuō)法獲得了業(yè)界認(rèn)同，沒(méi)多久ONT也將自家產(chǎn)品稱作第四代測(cè)序儀。
認(rèn)同歸認(rèn)同，競(jìng)爭(zhēng)還是不能馬虎。ONT與Illumina、Illumina與華大基因糾葛不斷、交鋒激烈，而齊碳科技的入局勢(shì)必讓競(jìng)爭(zhēng)局勢(shì)變得更加復(fù)雜，這個(gè)劇本是「聯(lián)吳抗曹」，還是「假道伐虢」，亦或「群雄逐鹿」？沒(méi)人能夠預(yù)判。
但可以確定的是，中國(guó)已經(jīng)坐上了押注硬科技的牌桌。眼下「門(mén)票」難得，在推動(dòng)基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)發(fā)展上，成都應(yīng)該有動(dòng)作。（雨前顧問(wèn)產(chǎn)業(yè)分析師 程學(xué)怡）
